Car-T: Πρωτοποριακή θεραπεία καρκίνου από το αίμα του ίδιου του ασθενή Αφιέρωμα στην Παγκόσμια Ημέρα κατά του Καρκινου

Από το medlabgr
της Κλεοπάτρας Ζουμπουρλή, μοριακής βιολόγου, medlabnews.gr

Η 4η Φεβρουαρίου έχει καθιερωθεί από τη Διεθνή Ένωση κατά του Καρκίνου (UICC) ως Παγκόσμια Ημέρα Κατά του Καρκίνου και προσφέρει την ευκαιρία για μια ευρύτερη εκστρατεία ενημέρωσης του κοινού για αυτή τη μάστιγα της σύγχρονης κοινωνίας μας.
Πρωτοποριακές επιστημονικές εξελίξεις αλλάζουν τα δεδομένα στη θεραπεία του καρκίνου. Είναι γεγονός πως
η αντιμετώπιση του καρκίνου τα τελευταία χρόνια έχει αλλάξει ριζικά, δημιουργώντας νέα δεδομένα για τους Ογκολογικούς ασθενείς.

Η ανοσοθεραπεία είναι βασικό εργαλείο στη φαρέτρα των Ογκολόγων για ολοένα αυξανόμενο αριθμό καρκίνων, καθώς διαφέρει από την κλασική χημειοθεραπεία, αφού στοχεύει στο ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος και όχι στα καρκινικά κύτταρα, εκπαιδεύοντάς το με αυτόν τον τρόπο να επιτίθεται στα καρκινικά κύτταρα, προσφέροντας ανθεκτική και μακροχρόνια θεραπεία στον ασθενή. Ως αποτέλεσμα, μπορούμε πλέον να μιλάμε για ίαση σε αρκετές μορφές καρκίνου που μέχρι τώρα ήταν δύσκολα αντιμετωπίσιμες.

Η ανοσοθεραπεία αξιοποιεί τις δυνάμεις του ανοσοποιητικού του ίδιου του ασθενούς, τις οποίες εξωθεί να επιτεθούν στον καρκίνο. Με τη βοήθειά της είναι σήμερα εφικτό να τεθούν σε μακρά ύφεση ή ακόμα και να θεραπευτούν ριζικά αρκετά περιστατικά λευχαιμίας και λεμφώματος που υποτροπιάζουν ή δεν ανταποκρίνονται σε άλλες θεραπείες.

Μάλιστα, πρόσφατες μελέτες αποδεικνύουν την επιτυχία της ανοσοθεραπείας σε συχνούς καρκίνους, όπως καρκίνος νεφρών, ουροδόχου κύστης, κεφαλής / τραχήλου, μελάνωμα και λέμφωμα Hodgkin.

Η πρόοδος που έχει συντελεστεί τα τελευταία χρόνια στην κατανόηση των μηχανισμών καρκινογένεσης είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντική για τη μελλοντική αντιμετώπιση της νόσου, με τα νέα φάρμακα και τις νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις να επιτυγχάνουν την αποτελεσματική θεραπεία πολλών μορφών καρκίνου. Μάλιστα, η εξατομικευμένη θεραπεία, προσαρμοσμένη απόλυτα στο γενετικό υλικό του καρκινικού όγκου του κάθε ασθενή, σε συνδυασμό με τη χρήση της ανοσοογκολογίας και της γονιδιακής θεραπείας, η οποία μας επιτρέπει να παρεμβαίνουμε στο γενετικό υλικό του όγκου, μας δίνουν τη δυνατότητα να μιλάμε ακόμα και για πλήρη ίαση σε κάποιες περιπτώσεις.

Η επαναστατική ανοσοθεραπεία με CAR T-λεμφοκύτταρα που δίνει νέες δυνατότητες θεραπείες σε ασθενείς που μέχρι σήμερα είχαν πολύ περιορισμένες επιλογές. Στη θεραπεία κυττάρων CAR-T, οι γιατροί αφαιρούν και τροποποιούν τα Τ κύτταρα του ασθενούς για να αναγνωρίσουν και να καταπολεμήσουν τον καρκίνο. Μόλις τροποποιηθούν τα Τ κύτταρα επανεμφυτεύονται στον ασθενή όπου αναζητούν και τελικά σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα Η συγκεκριμένη τεχνική περιλαμβάνει την αφαίρεση κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος από τον ασθενή, τα οποία τροποποιούνται γενετικά με σκοπό να αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα και να τους επιτίθενται. Αυτά, τα τροποποιημένα CAR T-λεμφοκύτταρα καλλιεργούνται σε μεγάλους αριθμούς στο εργαστήριο και στη συνέχεια χορηγούνται στους ασθενείς

Τα κύτταρα Τ είναι ένας τύπος ανοσοκυττάρων που βοηθούν το σώμα να καταπολεμά τη μόλυνση αναζητώντας ιούς, βακτήρια και παράσιτα και στη συνέχεια να τα σκοτώνει. Τα κύτταρα Τ μπορούν να αφαιρεθούν από το σώμα ενός ασθενούς και να τροποποιηθούν γενετικά για να ενισχύσουν την ικανότητά τους να αναγνωρίζουν και να σκοτώνουν συγκεκριμένα καρκινικά κύτταρα.

Η εξατομικευμένη θεραπεία με Τ λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR-T) χρησιμοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα του ίδιου του ασθενούς, προκειμένου να καταπολεμήσει ορισμένους τύπους καρκίνου. Τα Τ λεμφοκύτταρα του ασθενούς εξάγονται και επαναπρογραμματίζονται εκτός του σώματος ώστε να αναγνωρίζουν και να καταπολεμούν τα καρκινικά κύτταρα και άλλα κύτταρα που εκφράζουν ένα συγκεκριμένο αντιγόνο.

Πώς λειτουργεί η CAR-T Θεραπεία

1. Λευκαφαίρεση
Τα λευκά αιμοσφαίρια ενός ασθενούς, περι- λαμβανομένων των Τ λεμφοκυττάρων, εξάγονται μέσω μιας εξειδικευμένης διαδικασίας φιλτρα- ρίσματος του αίματος (λευκαφαίρεση). Τα Τ λεμφοκύτταρα στη συνέχεια κρυοσυντηρούνται και αποστέλλονται στις εγκαταστάσεις παραγωγής μας για επαναπρογραμματισμό.

2. Επαναπρογραμματισμένα κύτταρα
Με χρήση ενός ανενεργού ιού (ιικός φορέας), τα Τ λεμφοκύτταρα κωδικοποιούνται γενετικά ώστε να αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα και άλλα κύτταρα που εκφράζουν ένα συγκεκριμένο αντιγόνο.

3. Πολλαπλασιασμός
Τα νέα κύτταρα CAR-T που έχουν δημιουργηθεί υφίστανται πολλαπλασιασμό.

4. Έλεγχος Ποιότητας
Πραγματοποιείται αυστηρός έλεγχος ποιότητας πριν από την έγκριση και την εκ νέου αποστολή των CAR-T κυττάρων στον ασθενή.

5. Λεμφοαφανιστική χημειοθεραπεία
Στον ασθενή χορηγείται λεμφοαφανιστική χημειο- θεραπεία (χημειοθεραπεία που καταστρέφει τα λεμφοκύτταρα) προκειμένου να μειωθεί ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων, ώστε να ενισχυθεί η ικανότητα του οργανισμού να αποδεχθεί τα επαναπρο- γραμματισμένα CAR-T λεμφοκύτταρα.

6. Έγχυση Κυττάρων
Επιστροφή επαναπρογραμματισμένων CAR-T κυττάρων στο αίμα του ασθενούς.

7. Κυτταρικός Θάνατος
Εντός του οργανισμού του ασθενούς, τα CAR-T λεμφοκύτταρα έχουν τη δυνατότητα να αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα του ασθενούς και άλλα κύτταρα που εκφράζουν ένα συγκεκριμένο αντιγόνο και να προσκολλώνται σε αυτά. Η διαδικασία αυτή μπορεί να επαγάγει άμεσο κυτταρικό θάνατο.

Η Novartis έλαβε έγκριση από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για την CAR-T θεραπεία, tisagenlecleuce

• Η έγκριση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής βασίζεται στις πρώτες παγκόσμιες μελέτες έγκρισης με CAR-T κύτταρα, στις οποίες συμπεριελήφθησαν ασθενείς από οκτώ ευρωπαϊκές χώρες, καταδεικνύοντας διαρκείς ανταποκρίσεις και σταθερό προφίλ ασφαλείας στην υποτροπιάζουσα/ανθεκτική παιδιατρική Β οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) και στο υποτροπιάζον/ανθεκτικό διάχυτο από Β μεγάλα κύτταρα λέμφωμα (DLBCL)

• Η Novartis είναι η μοναδική εταιρεία με εγκεκριμένη θεραπεία CAR-T κυττάρων για την υποτροπιάζουσα/ανθεκτική παιδιατρική Β οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) και η πρώτη εταιρεία που λαμβάνει έγκριση για δύο διακριτές ενδείξεις, τόσο στην ΕΕ όσο και στις Η.Π.Α.

• Η Novartis συνεχίζει τη στρατηγική της για την επέκταση των μονάδων παραγωγής μέσω συμφωνιών με εξωτερικούς συνεργάτες, όπως η CELLforCURE στη Γαλλία

Οι εγκεκριμένες ενδείξεις είναι για τη θεραπεία παιδιατρικών και νεαρών ενήλικων ασθενών ηλικίας έως 25 ετών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Β-κυττάρων (ΟΛΛ) η οποία είναι ανθεκτική, σε υποτροπή μετά τη μεταμόσχευση ή σε δεύτερη ή μεταγενέστερη υποτροπή, και για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο από μεγάλα Β-κύτταρα λέμφωμα (DLBCL), μετά από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας.

Διάχυτο από Β Μεγάλα Κύτταρα Λέμφωμα

Αν και υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί υπότυποι Μη Hodgkin Λεμφώματος (NHL), κάθε ένας είναι μοναδικός ως προς τον τρόπο εκδήλωσης στους ασθενείς και τον τρόπο αντιμετώπισης. Το Διάχυτο από Β Μεγάλα Κύτταρα Λέμφωμα (Diffuse Large B-cell Lymphoma – DLBCL) είναι μια επιθετική (ταχέως αναπτυσσόμενη), πολύπλοκη και δύσκολη στην αντιμετώπισή της μορφή NHL. Ο όρος NHL αναφέρεται σε μια ομάδα καρκίνων του λεμφικού συστήματος που αναπτύσσονται από τα λεμφοκύτταρα, έναν τύπο λευκών αιμοσφαιρίων που εμπλέκονται στο ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού. Στους ανθρώπους που πάσχουν από NHL, τα φυσιολογικά λεμφοκύτταρα αλλάζουν και αναπτύσσονται ανεξέλεγκτα, εκτοπίζοντας τα υγιή λευκά αιμοσφαίρια και εξασθενώντας την ικανότητα του οργανισμού να καταπολεμά τις λοιμώξεις. Το DLBCL είναι καρκίνος των Β-λεμφοκυττάρων (Β-κυττάρων).

Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (ΟΛΛ)

Η Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (ΟΛΛ) είναι ένας καρκίνος των λεμφοκυττάρων
Η λευχαιμία, ένας αιματολογικός καρκίνος, ξεκινά όταν τα φυσιολογικά κύτταρα του αίματος αλλάζουν και πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα. Η οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία είναι ένας καρκίνος των λεμφοκυττάρων, ενός τύπου λευκών αιμοσφαιρίων που συμμετέχουν στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος του οργανισμού. Η ΟΛΛ καλείται επίσης οξεία λεμφοειδής λευχαιμία ή οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Οξεία σημαίνει ότι η νόσος ξεκινά και επιδεινώνεται πολύ γρήγορα. Οι ασθενείς με ΟΛΛ συνήθως χρειάζονται θεραπεία άμεσα 1.

Στα άτομα με ΟΛΛ, τα μη φυσιολογικά κύτταρα αποκλείουν άλλους τύπους κυττάρων στον μυελό των οστών, αποτρέποντας την παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων (τα οποία μεταφέρουν οξυγόνο), άλλων τύπων λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων (στοιχείων του αίματος που απαιτούνται για την πήξη). Ως αποτέλεσμα, οι πάσχοντες από ΟΛΛ μπορεί να έχουν αναιμία, να είναι πιο επιρρεπείς στις λοιμώξεις και να παρουσιάζουν εύκολα μελανιές ή αιμορραγία. Μπορεί επίσης οι λεμφοβλάστες να συγκεντρώνονται στο λεμφικό σύστημα του ασθενούς και να προκαλούν οίδημα στους λεμφαδένες. Ορισμένα κύτταρα ενδέχεται να διηθήσουν άλλα όργανα, περιλαμβανομένου του εγκεφάλου, του ήπατος, του σπλήνα ή των όρχεων στους άνδρες .

Η ΟΛΛ αντιστοιχεί σε ποσοστό περίπου 25% των διαγνώσεων καρκίνου στα παιδιά κάτω των 15 ετών. Είναι ο συνηθέστερος καρκίνος της παιδικής ηλικίας στις ΗΠΑ 2. Ο κίνδυνος εμφάνισης ΟΛΛ είναι υψηλότερος σε παιδιά ηλικίας κάτω των πέντε ετών 

Τόσο η ΟΛΛ Β-κυττάρων όσο και το DLBCL είναι επιθετικές κακοήθειες με σημαντικά θεραπευτικά κενά για τους ασθενείς. Στην Ευρώπη, η ΟΛΛ αντιστοιχεί σε ποσοστό περίπου 80% των περιστατικών λευχαιμίας σε παιδιά και για τους ασθενείς που υποτροπιάζουν μετά από τις συνήθεις θεραπείες οι προοπτικές είναι δυσοίωνες. Αυτό το χαμηλό ποσοστό επιβίωσης ισχύει παρόλο που οι ασθενείς αναγκάζονται να υποβληθούν σε πολλαπλές θεραπείες, όπως χημειοθεραπεία, ακτινοβολία, στοχευμένη θεραπεία ή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων, και επιβεβαιώνει περαιτέρω την ανάγκη για νέες θεραπευτικές επιλογές. Το DLBCL είναι η συνηθέστερη μορφή μη-Hodgkin λεμφώματος και αντιστοιχεί σε ποσοστό έως και 40% όλων των περιστατικών παγκοσμίως. Για τους ασθενείς που εμφανίζουν υποτροπή ή δεν ανταποκρίνονται στην αρχική θεραπεία υπάρχουν περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές που να παρέχουν ανταποκρίσεις με διάρκεια, ενώ τα ποσοστά επιβίωσης είναι χαμηλά για την πλειονότητα των ασθενών, λόγω της μη καταλληλότητάς τους για αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων(ASCT) ή λόγω αποτυχίας της χημειοθεραπείας διάσωσης ή της ASCT

Τα ποσοστά απόκρισης για τη θεραπεία κυττάρων CAR-T ποικίλλουν ανάλογα με την ασθένεια. Για παράδειγμα, στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία κυττάρων Β, παρατηρήθηκαν ποσοστά απόκρισης περισσότερο από το 90 τοις εκατό, σε σύγκριση με ποσοστά απόκρισης 10 έως 30 τοις εκατό για θεραπεία με συμβατική χημειοθεραπεία. Σε άλλους καρκίνους αίματος, όπως λέμφωμα και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, τα ποσοστά ανταπόκρισης για θεραπεία με θεραπεία κυττάρων CAR-T παραμένουν χαμηλά.

Μέσω μιας συνεργασίας με το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια (Penn), η Novartis αρκετά νωρίς δεσμεύθηκε να συμμετάσχει ενεργά στο αναδυόμενο πεδίο των CAR-T θεραπειών. Οι εγκαταστάσεις της στο Morris Plains του New Jersey ήταν οι πρώτες που εγκρίθηκαν από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για την παραγωγή ανοσοκυτταρικής θεραπείας στις ΗΠΑ, και έχουν παράξει κύτταρα CAR-T για εκατοντάδες ασθενών σε διεθνείς κλινικές δοκιμές.

Καθώς αυτή η καινοτόμος θεραπεία καθίσταται διαθέσιμη σε περισσότερους ασθενείς παγκοσμίως, η Novartis αναζητεί ενεργά ευκαιρίες επέκτασης των μονάδων παραγωγής πέραν των δικών της εγκαταστάσεων στο Morris Plains, New Jersey. Σε αυτό το πλαίσιο εντάσσεται η συμφωνία μας με τη CELLforCURE που εδρεύει στη Γαλλία και είναι ένας από τους πρώτους και μεγαλύτερους συμβαλλόμενους οργανισμούς ανάπτυξης και παραγωγής (CDMOs) που παράγει κυτταρικές και γονιδιακές θεραπείες στην Ευρώπη, η διευρυνόμενη συμμαχία με το Ινστιτούτο Fraunhofer, το οποίο υποστηρίζει επί του παρόντος την παραγωγή του tisagenlecleucel για παγκόσμιες κλινικές μελέτες και μετεγκριτικές εφαρμογές, καθώς και οι προσπάθειες μεταφοράς τεχνολογίας σε έναν οργανισμό CDMO στην Ιαπωνία.